、黄巢起义军转战江南，唐廷认为高骈镇守天平军时“军民畏服”，而王仙芝的部属多为天平军人，于是任高骈为检校司空、润州刺史及镇海军节度、浙江西道观察等使，封燕国公，旋即加诸道兵马都统、江淮盐铁转运使。

黄巢军沿长江南岸西进，高骈遣将张璘、梁缵阻击，大破黄巢，降服其将领秦彦、毕师铎、李罕之、许勍等数十人，迫使黄巢军转由浙江南进广州。高骈建议派部将张璘率兵五千至郴州堵截，王重任率兵八千至循、潮二州堵截，自己亲率万人翻过大庾岭至广州追击黄巢，等黄巢逃走时，再让荆南节度使王铎率兵三万在梧、昭、桂、永堵截，但朝廷不许。

僖宗进升高骈为检校司徒、扬州大都督府长史、淮南节度副大使知节度事，仍充都统、盐铁使，以镇压起义军和主管江淮财赋。高骈抵达扬州后，修葺城垒，招募士卒，有“土客之军七万”。他“传檄征天下兵”，一时声威大振，唐僖宗和宰相卢携对高骈深为倚信，接连进拜他为检校太尉、同平章事。

黄巢领兵北上，在信州受阻于张璘，加上军中瘟疫流行，遂诈降于高骈，高骈为了引诱黄巢，予以同意，又怕诸道援军分功，请求朝廷撤走诸道援军，黄巢趁机袭击高骈军，击毙张璘，并飞渡长江。高骈慑于黄巢威势，坐守扬州，拥兵数万，保存实力，于是长安士庶流传着高骈已与黄巢勾结的说法。黄巢军攻入长安，僖宗逃亡成都，急调高骈勤王，并加封他为东面都统，京西、京北神策军诸道兵马等使。高骈命其幕客崔致远作《檄黄巢书》，出兵至扬州东塘百余日，以虚张声势，又两次上表请唐僖宗巡幸江淮，被唐廷质疑为挟天子以令诸侯之举。

僖宗对高骈失去信任，任命王铎兼中书令，充诸道行营都统，代替高骈，罢免高骈盐铁转运使之职，以韦昭度代之，只加授高骈以侍中的虚衔，并增实户一百，封渤海郡王。高骈得知自己相继丧失东南兵权与财权，捋起袖子破口大骂，并屡次上书为自己辩解，强调“是陛下不用微臣，固非微臣有负陛下”，乃至出言不逊，提到了秦王子婴系颈于轵道、汉更始帝俯首刮席的典故，直指僖宗已为“亡国之君”，朝廷予以驳斥，翌年王铎收复长安，高骈听说后十分悔恨。

静难节度使朱玫扶植襄王李煴，加高骈兼中书令、诸道兵马都统、江淮盐铁转运等使，高骈本来就抱怨唐僖宗，便接受“伪命”，上笺劝进，不断遣使供奉于李煴。

黄巢攻入长安以后，不仅唐朝统治秩序崩溃，高骈自己的部下也离心离德，雷满、张瑰等相继叛逃。高骈本人又笃信神仙之术，重用术士吕用之、张守一等人，并另外组建了一支名为“莫邪都”的两万人的部队，委任吕、张二人统领。吕用之专断独行，排挤高骈麾下旧将，包括高骈从子高澞在内的多名旧将，因反对吕用之而被杀，黄巢降将毕师铎等人人自危。

高骈听说秦宗权将要南侵江淮，便派遣左厢都知兵马使毕师铎率100余名骑兵屯驻高邮，加以防备。高骈之子高四十三郎欲假手毕师铎除掉吕用之，便散布吕用之请高骈杀毕师铎的消息，毕师铎信以为真，决定起兵诛吕用之，并约另一黄巢降将宣州观察使秦彦助战，围攻扬州，吕用之守城失败而逃走，高骈不得不投降于毕师铎。

此前，吕用之让庐州刺史杨行密领兵赴扬州，还未抵达，扬州城陷，高骈一族被囚道院，杨行密则包围扬州。随着战况对毕师铎、秦彦越来越不利，他们怀疑是高骈行厌胜之术所致，便派部将刘匡时将高骈及其子侄全部杀死。杨行密闻讯后，命令全军将士为高骈穿孝，大恸三日，在攻破扬州，杀死秦彦、毕师铎二人，为高骈报仇，并让高骈从孙高愈摄淮南副使，改葬高骈及其子侄，但高愈不久暴死，于是改由高骈故吏邝师虔负责改葬事宜。

史事讲将2隋唐五代三月天